노화는 누구도 피할 수 없는 생물학적 과정입니다. 이상적으로는 노화는 휴식을 취하고 노동의 결실을 즐기는 시간이어야 합니다. 그러나 노화에는 종종 질병과 관련된 어두운 면도 있습니다.
매초마다 세포는 필수적인 생명 기능에 연료를 공급하는 수십억 개의 생화학적 반응을 수행하여 매우 상호 연결된 대사 네트워크를 형성합니다. 이 네트워크는 세포가 성장하고, 증식하고, 스스로를 복구할 수 있게 하며, 그 파괴는 노화 과정을 촉진할 수 있습니다.
하지만 노화가 대사 감소를 일으키는가, 아니면 대사 장애가 노화를 가속화하는가? 아니면 둘 다인가?
이 닭과 달걀의 문제를 해결하기 위해, 우리는 먼저 노화와 질병 중에 대사 과정이 어떻게 방해를 받는지 이해해야 합니다. 저는 연구 과학자이고, 제 연구실은 대사, 스트레스, 노화 사이의 복잡한 관계를 탐구하는 데 중점을 두고 있습니다. 궁극적으로, 우리는 이 연구가 더 건강한 노화와 더 활기찬 삶을 촉진하기 위한 전략을 제공하기를 바랍니다.
대사와 노화의 관계
노화는 당뇨병, 암, 심혈관 질환, 신경 퇴행성 질환을 포함한 사회에서 가장 흔한 질병의 가장 중요한 위험 요인입니다. 이러한 건강 문제가 나타나는 주요 요인은 항상성, 즉 세포 및 대사 균형의 붕괴입니다. 항상성의 붕괴는 신체의 내부 환경을 불안정하게 만들어 대사 장애, 만성 질환, 노화 및 기타 심각한 상태에 기여하는 손상된 세포 기능을 포함한 일련의 건강 문제를 유발할 수 있는 불균형을 초래합니다.
신진대사 장애는 텔로미어가 짧아지는 것(염색체의 보호 말단이 손상되는 것)과 유전체 불안정성(유전적 돌연변이가 발생하는 경향) 등 세포 노화의 많은 특징과 관련이 있습니다.
신진대사는 두 가지 큰 과정으로 나눌 수 있습니다. 분자를 생성하는 동화작용과 분자를 분해하는 이화작용입니다.
기능 장애가 있는 신진대사는 미토콘드리아 기능 장애, 세포 분열이 중단되는 세포 노화, 장내 미생물과 미생물 군집의 불균형, 세포가 다양한 영양소를 감지하고 반응하는 능력 저하와도 관련이 있습니다.
알츠하이머병과 같은 신경계 질환은 조절되지 않은 신진대사와 기능 저하 사이에 강력한 연관성이 있는 연령 관련 질환의 대표적인 예입니다. 예를 들어, 저희 연구팀은 이전에 노화된 쥐에서 골수 세포가 에너지를 생산, 저장, 사용하는 능력이 염증을 조절하는 단백질의 활동 증가로 인해 감소한다는 것을 발견했습니다. 이러한 에너지 결핍 상태는 염증을 증가시키고, 이러한 노화 세포가 주요 연료원으로 포도당에 의존함으로써 악화됩니다.
그러나 노화된 쥐의 골수 세포에서 이 단백질을 실험적으로 억제하면 세포의 에너지 생산 능력이 회복되고 염증이 감소하며 기억에 관련된 뇌 영역의 가소성이 향상됩니다. 이 발견은 골수 세포의 포도당 대사를 재프로그래밍하여 면역 기능을 회복함으로써 일부 인지적 노화를 역전시킬 수 있음을 시사합니다.
의약품의 재사용
새로 출판된 연구에서 저와 제 팀은 포도당 대사 장애와 신경 퇴행성 질환 사이의 새로운 연관성을 발견했습니다. 이를 통해 원래 암을 위해 개발되었지만 알츠하이머병 치료에 사용될 수 있는 약물을 식별하게 되었습니다.
우리는 아미노산 트립토판 분해의 첫 단계에서 핵심적인 역할을 하는 IDO1이라는 효소에 초점을 맞췄습니다. 이 경로는 키누레닌이라는 필수 화합물을 생성하는데, 이는 추가 에너지 경로와 염증 반응을 촉진합니다. 그러나 키누레닌이 너무 많으면 알츠하이머병 발병 위험이 증가하는 등 해로운 영향을 미칠 수 있습니다.
IDO1 효소는 뇌세포 대사에 중요한 역할을 합니다.Goultard59/위키미디어 공용, CC BY-SA
우리는 IDO1을 억제하면 세포 배양과 마우스를 포함한 다양한 전임상 모델에서 기억과 뇌 기능을 회복할 수 있다는 것을 발견했습니다. 그 이유를 이해하기 위해 뇌 세포 대사를 살펴보았습니다. 뇌는 신체에서 가장 포도당 의존적인 조직 중 하나입니다. 포도당을 적절하게 사용하여 중요한 뇌 과정에 연료를 공급하지 못하면 대사 및 인지 저하로 이어질 수 있습니다.
IDO1 수치가 상승하면 과도한 키누레닌을 생성하여 포도당 대사가 감소합니다. 따라서 원래 흑색종, 백혈병, 유방암과 같은 암을 치료하기 위해 설계된 IDO1 억제제는 키누레닌을 감소시키고 뇌 기능을 개선하는 데 재활용될 수 있습니다.
알츠하이머 환자의 마우스와 세포 배양을 포함한 다양한 실험실 모델을 사용하여 IDO1 억제제가 뇌 세포의 포도당 대사를 회복할 수 있다는 것을 발견했습니다. 또한 IDO1을 차단하여 많은 신경 퇴행성 질환에 관련된 비정상 단백질인 아밀로이드와 타우가 축적된 마우스에서 포도당 대사를 회복할 수 있었습니다. 이러한 억제제를 재활용하는 것이 여러 신경 퇴행성 질환에 유익할 수 있다고 믿습니다.
더 건강한 인지 노화
신경계 질환과 신진대사 감소의 영향은 개인, 가족, 경제에 큰 타격을 줍니다.
많은 과학자들이 이러한 질병의 하류 효과, 즉 증상 조절 및 진행 둔화에 집중해 왔지만, 이러한 질병을 조기에 치료하면 노화 중 인지가 개선될 수 있습니다. 저희의 연구 결과에 따르면 신진대사를 표적으로 삼는 것이 신경학적 쇠퇴를 늦출 뿐만 아니라 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매와 같은 신경퇴행성 질환의 진행을 역전시킬 수 있는 잠재력이 있음을 시사합니다.
스트레스, 신진대사, 노화의 교차점에 대한 이러한 새로운 통찰력은 더 건강한 노화를 위한 길을 열 수 있습니다. 추가 연구를 통해 대사가 수명 전체에 걸쳐 스트레스 반응과 세포 균형에 어떤 영향을 미치는지에 대한 이해를 개선할 수 있습니다.
Melanie R. McReynolds는 Howard Hughes Medical Institute Hanna H. Gray Fellows Program 교수진 단계와 Burroughs Welcome Fund PDEP 교수진 전환을 통해 재정 지원을 받았습니다.
